真正的癌基因竟然不在染色体上

染色体结构 （资料图片）

　　□李 雷

　　科学界的顶级刊物《Nature》和《Cell》最近相继发表了关于ecDNA的研究论文，宣称真正的癌基因竟然不在我们通常所知的23对染色体上，而是在这个叫做ecDNA的物质上。

　　众所周知，DNA是生物体重要的遗传物质。那么ecDNA究竟是什么呢？

　　DNA并不只存在于染色体上

　　ecDNA，全称是ExtraChromosomal DNA。extra，是额外的意思，Chromosomal的意思是染色体的，因此ecDNA的意思就是染色体外的DNA。

　　我们大多数人已经熟知的染色体，是由生物体遗传物质所在的DNA和组蛋白包被组成。人的基因组有46条染色体，分别是22对常染色体（1-22）和1对性染色体（X/Y）。在孕早期，人们需要对胎儿进行唐氏综合征产前筛选检查，检测的就是染色体是否异常。

　　我们的遗传物质主要集中在人体的这23对染色体上，但在这些染色体外，其实还有一些DNA的存在，也就是本文提到的ecDNA。

　　ecDNA有什么不一样？

　　首先是外观上，ecDNA的大小和形状差别很大。从大小上来看，ecDNA小到几百bp（碱基个数），大到百万级bp甚至更大都有，而染色体DNA往往是几千万到几亿bp的规模；从形状上来看，ecDNA有的是线性的，有的则是环状的，而染色体DNA则是扭曲的线性；从遗传的角度，ecDNA由于没有着丝粒，所以它们往往是随机分配到复制后的细胞。而染色体DNA则是按照平均分配的原则。这一分配的差异也决定了ecDNA在细胞中发挥作用的方式和传统的染色体DNA有很大区别。

　　此外，正常的染色体往往是被组蛋白修饰后的一个组合体，并且随着细胞的状态呈现出不同的压缩模式，而ecDNA则相对要“开放”许多，也更容易被激活发生转录。

　　由此可见，ecDNA其实是个非常庞大的系统，从分布到功能上都有很大的差异。

　　而我们现在要关注的则是这些ecDNA中的那些形成了环状结构的ecDNA。

　　环状ecDNA更不容易降解

　　环状结构的ecDNA之所以备受关注，是因为科学家发现其和大众谈之色变的癌症有很大的关系。

　　早在上世纪，科学家就发现了ecDNA的存在。不过，这些细小的染色体颗粒在当时并没有引起特别大的关注。当时也有一些研究人员怀疑过ecDNA和癌症的关系。但在前期研究中，只有部分癌细胞出现了ecDNA大量复制的情况。这就意味着这个事情可能是十分偶然的，没有特别的意义。

　　直到2014年，美国加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授领导的研究团队重新研究了ecDNA，发现ecDNA竟然和癌症治疗中的抗药性有关，能影响EGFR基因相关的靶向治疗效果。该研究结果发表在期刊《Science》上，重新引起了人们对ecDNA的关注。

　　2017年，Paul Mischel教授领导的研究团队通过对17种癌症的系统性研究，发现人类一半的癌细胞类型中存在ecDNA，而且其频率会随着肿瘤类型发生变化。但是在正常细胞中，ecDNA的存在就十分罕见。此外，ecDNA还被发现可以有效扩增癌基因，增加癌基因的拷贝数和肿瘤内异质性。这是首次系统地对ecDNA在癌症中的存在和作用做出了描述，该成果发表在《Nature》期刊上。

　　时隔两年之后，Paul Mischel教授研究团队采用扫描电镜、透射电镜、3D结构照明、二代测序和optical mapping等多种技术结合在一起，想要研究ecDNA的结构。结果发现，和癌症息息相关的ecDNA有着特殊的结构，那就是：环状。

　　相比于线性的DNA，环状的DNA不容易降解，这也意味着ecDNA可以在癌细胞中的存活时间增强。其次，这些ecDNA上包含的基本上是癌基因。而且这种癌基因表达甚至超过了染色体上的本身的基因表达。

　　ecDNA才是癌细胞“凶猛”的原因？

　　Paul Mischel教授研究团队发表在《Nature》期刊上的研究报告，首次真正意义上证实了一件事：虽然癌基因本身存在于染色体上（事实上，癌基因本身也是人体必需的基因，必然存在于染色体上），但这些从染色体上脱落下来的ecDNA所携带的癌基因才是真正对癌症有意义的、高度活跃的癌基因。这是本研究最大的发现之一。

　　不仅如此，基因功能由结构决定。研究者发现ecDNA的染色质是高度开放的，在生物学上，这意味着存在于ecDNA上的基因是十分的活跃的，可以更加容易地被转录出来。

　　此外，研究者还发现，ecDNA的环状结构可以让两个本来很远的DNA片段被连接在一起，从而实现了超远距离的相互作用。这又进一步增强了ecDNA本身的表达。

　　因此，从某种程度上可以说，这篇研究报告真正找到了癌症中癌基因的真实所在。

　　而《Cell》上发表的一项研究，来自美国凯斯西储大学的Peter C. Scacheri与加州大学圣地亚哥分校的Jeremy N. Rich的合作研究，也是发现了ecDNA在增强癌基因表达中的作用——ecDNA的出现，可以让癌基因与邻近的增强子（顾名思义，增加基因表达的元件）相互联系，并且加强已有的表达，甚至是建立新的联系，促进癌症的发展。

　　ecDNA被发现，癌症就能被治疗了么？

　　对于广大读者，更关注的应该还是ecDNA对于癌症治疗究竟有什么作用吧。针对ecDNA的靶向治疗究竟能不能解决癌症难题呢？

　　遗憾的是，到目前为止，我们也只能做一些猜测。从某种角度，这是一个全新的领域，是一个全新的研究。大家对于ecDNA都是陌生的，我们只是管窥了一下ecDNA的某一角，还需要更加深入的系统的研究来徐徐掀起ecDNA的面纱，呈现出它更加全面的样子。

　　当然，一些研究的内容也让我们看到了ecDNA在癌症治疗作用中的希望。

　　ecDNA的出现，会极大地增强癌细胞中基因的表达，让癌症的恶化程度增强。而前期也有研究证实使用相关的激酶抑制剂可以消除ecDNA。但是ecDNA也有一系列逃脱的办法，“藏”在染色体里，一旦药物撤离后，ecDNA就会死灰复燃，重新出现。这也是癌症为什么难以治愈的可能因素之一。

　　值得一提的是，目前已经有专门的生物技术公司开始朝着这个方向努力了。

　　我们可以预期，在不远的将来，针对ecDNA的研究将会越来越多，而相关的药物也会不断涌现，为癌症的治疗提供新的策略。希望最终某一天，我们不再“谈癌色变”。

　　（来源：科学大院 公众号ID：kexuedayuan）